Исследования, проведенные Институтом Stowers, свидетельствуют о том, что раковые клетки могут рационализировать геномы, чтобы легче распространить их, сообщает Science Daily.
Хромосомы человека окрашиваются в синий цвет, с рибосомной ДНК в зеленый цвет.
Исследование, проведенное на клетках человека и мыши, показывает, что геномы рака теряют копии повторяющихся последовательностей, известных как рибосомная ДНК. В то время как сокращение может позволить этим клеткам реплицироваться быстрее, это также, кажется, делает их менее способными противостоять повреждению ДНК.
Выводы, опубликованные 22 июня 2017 года в PLoS Genetics, предполагают, что рибосомный ДНК может быть использован для прогнозирования того, какие виды рака будут чувствительны к химиотерапии, наносящей ущерб ДНК.
«Препараты, которые повреждают ДНК, часто используются для лечения рака, но неясно, почему они будут избирательно убивать раковые клетки», – говорит доктор философии Дженнифер Л. Гертон, следователь Института Stowers, который возглавлял исследование. «Наши результаты показывают, что выгружаемые копии рибосомной ДНК могут создать нестабильность в геноме, что делает клетки особенно восприимчивыми к химиотерапии ДНК – разрушительными препаратами».
Рибосомальная ДНК играет важную роль в здоровых клетках и раковых клетках. Он кодирует структурные компоненты рибосом, миниатюрные фабрики, ответственные за производство белков, которые выполняют многие функции клетки. Несмотря на их важность, эти повторяющиеся последовательности часто пропускаются и не анализируются в исследованиях генома.
Несколько исследований, которые включали в себя анализ рибосомной ДНК, показали, что количество копий повторяющихся последовательностей расширяется и сжимается все время. Гертон предположил, что раковые клетки, которые являются высокопролиферативными и могут потребовать больше обычного количества рибосом, будут выбирать для расширения количества копий. То, что она и ее коллеги нашли, было совершенно противоположным.
Команда прочесала данные из восьми различных проектов генома рака человека. Первый автор Баошан Сюй, доктор философии, бывший докторант-исследователь в лаборатории Gerton, который открыл свою собственную лабораторию в университете Сунь Ят-сена в Китае, работал с Хуа Ли, доктором философии, для использования вычислительных методов для подсчета Количество копий рибосомной ДНК в нормальных и раковых клетках 162 пациентов из восьми проектов. Для пяти проектов Сюй и Ли не увидели изменения в количестве копий. В течение трех лет он увидел потерю рибосомных копий ДНК в раковых клетках относительно нормальных клеток.
Чтобы подтвердить свои результаты, исследователи обратились к Джону Перри, доктору философии, старшему научному сотруднику Stowers, и Линьгу Ли, доктору философии, исследователю Stowers, который создал мышиную модель лейкемии. На этот раз Сюй использовал сложную технику, называемую капельной цифровой ПЦР, для подсчета копий рибосомной ДНК в нормальных и раковых клетках у мышей. Он был свидетелем того же феномена, который он видел в базах данных генома человека. Клетки каким-то образом оказались очень пролиферирующими, сделали больше рибосомной РНК и синтезировали больше белка, все с меньшим количеством копий рибосомной ДНК.
«Рак оказывает такое же давление на геном, как мы думали, но он работает противоречиво, – сказал Гертон, – Мы думали, что давление на пролиферацию приведет к расширению количества копий, поэтому в РНК было бы больше ДНК, но вместо этого это привело к сокращению числа копий. Мы предполагаем, что меньше копий ДНК способствует распространению пролиферации. Мы тестируем эту идею сейчас.»
Гертон подозревал, что этот обтекаемый геном будет стоить дорого. Предыдущие исследования почкообразных дрожжей показали, что сокращение количества копий рибосомной ДНК создало геном, который был очень чувствителен к повреждению ДНК. Чтобы убедиться, что этот же результат сохранился в высших организмах, команда Гертона обработала раковые клетки у мышей Ли четырьмя различными ДНК-разрушительными препаратами. Они обнаружили, что раковые клетки более чувствительны к повреждению ДНК, чем нормальные клетки.
«Если то, что мы нашли у мышей, будет актуально для рака человека, это может быть очень полезно в клинике», – сказала она.
Гертон считает, что рибосомальная ДНК ломается регулярно, а затем подвергается либо расширению, либо сокращению, и в настоящее время изучает механизмы, лежащие в основе этой нестабильности.
